衰老对免疫细胞的影响
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衰老的一个重要标记就是再生能力减弱，免疫细胞也不能免于这种自然规律。
来源丨丁香园
衰老的一个重要标记就是再生能力减弱，免疫细胞也不能免于这种自然规律。人体免疫系统抵抗感染的能力随着年龄的增长显著衰退。年龄越大，不仅更易受到新的威胁，而且没有足够的能力去抵抗内源性的感染。免疫系统的衰老不是一个单纯的随机过程，不同的免疫细胞所受影响是来自于不同的路径。
那么，我们今天就来讲一下，衰老对免疫细胞的影响。
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衰老对 T 细胞的影响
衰老导致胸腺萎缩
胸腺是我们的中枢免疫器官，同时也是我们T细胞分化成熟的场所。胸腺上皮产生的的胸腺素（TM）、胸腺体液因子（TMF）、血清胸腺因子（FTS）、胸腺生成素（TP）可诱导T淋巴细胞的分化成熟，增强细胞免疫反应，调节机体免疫平衡。随着年龄的增长，神经内分泌变化及胸腺的微环境改变，会加速胸腺退化，胸腺细胞大量减少，皮髓质比例下降，小淋巴细胞凋亡，以此为先导从中枢到外周免疫系统逐步衰老。
衰老相关的T细胞种类的变化
机体衰老时胸腺萎缩，T细胞发育、分化、成熟出现障碍，表现为胸腺向外周输出初始T细胞数目减少。同时初始T细胞体内的自我平衡调节机制出现紊乱，主要表现为胸腺输出CD8+初始T细胞减少，外周初始T细胞高度代偿性繁殖以保持T细胞的稳态。此时遇到抗原刺激，外周的初始T细胞就会活化成为记忆T细胞，并在体内长期存在，因此衰老时记忆T细胞是增多的。
衰老相关的T细胞功能的变化
T细胞的表面分子是T细胞与其他细胞和分子间相互识别和作用的物质基础。T细胞衰老的一个重要特征是效应T细胞表面协同刺激分子表达的改变，如表达在CD4 + 和CD8 + T 细胞上的重要协同刺激分子CD28表达减少。mCD28 在CD4+ T和CD8 + T 细胞上的表达呈增龄性减少，CD4 +T细胞由于CD28 减少，伴随CD40L 的缺失。CD28不能与抗原提呈细胞( APC) 表面的B7 分子结合，为T 细胞活化提供重要的第二信号，同时也不能刺激IL-2，TNF-α，I NF-γ等多种细胞因子产生，导致不能活化T细胞，使免疫功能受损。此外，年龄对CD137、CD40L、CTLA-4、PD-1、Fas等表面分子也有不同程度的影响，都会导致T细胞的功能受损。
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衰老对 NK 细胞的影响
衰老对NK细胞数量的影响
截止到目前，只有很少的研究探讨了年龄对NK细胞表型及功能的影响。中老年人人群中，NK细胞数量呈现轻微增加的现象，这与我们之前探讨的T细胞随年龄增长数量明显减少相反，这是由于较成熟的CD56dim亚群频数增加引起。随着年龄的增长，NK细胞增殖能力下降，如未成熟的CD56bright细胞亚群在老年人中是显著减少的。CD56birghtNK细胞一方面是CD56dim亚群的祖细胞，另一方面还是效应细胞，可分泌细胞因子IFN-γ和TNF-α。NK细胞发育成熟的场所不局限于某一单一器官，其在骨髓、胸腺、淋巴结、肝脏、脾脏中均可发育成熟。因此，外周血中未成熟CD56bright NK细胞是否下降尚无法确认，也可能是由于其迁移至其他组织而造成。总之，在其他免疫器官中（如次级淋巴器官、肝和骨髓等）NK细胞亚群数量随年龄变化的规律，还需进一步的了解。
衰老可降低NK细胞功能
NK细胞在肿瘤抗原识别和病原免疫中发挥着至关重要的作用，有研究显示，癌症发生的风险与NK细胞介导的细胞毒性水平呈负相关。NK细胞表达一系列的活化性受体和抑制性受体，两类受体之间的平衡控制着NK细胞的细胞毒作用。虽然老年人群中NK细胞表面活化性受体NKp46（属于自然细胞毒受体之一）比例减少，但关键的细胞毒效应分子穿孔素却显著降低。由于穿孔素可引起靶细胞溶解，其表达含量降低使NK细胞功能受损，导致老年人群对疾病刺激呈现低反应性。
衰老可降低NK细胞的细胞因子分泌
NK细胞的另一个重要作用是分泌促炎性细胞因子和趋化因子，以促进Th1驱动的免疫应答。随着年龄的增长，NK细胞分泌IFN-γ、TNF、IL-2和IL-12，表达IL-2R的能力均有所下降。IFN-γ具有活化巨噬细胞，抗病毒，促进MHC分子表达和抗原提呈，诱导Th1细胞分化，抑制Th2细胞分化等多种功能。TNF在调节适应性免疫应答、杀伤靶细胞和诱导细胞凋亡等过程中发挥重要作用。体内IL-2含量下降，会造成自身反应性T细胞增殖，诱发自身免疫性疾病。
参考资料：
1.ManserAR ,et al.Age-related changes in natural killercell repertoires: impact on NK cell function and immune surveillance.CancerImmunol Immunother. 2016 Apr;65(4):417-26.
2.Hazeldine J,et al.Reducedrelease and binding of perforin at the immunological synapse underlies theage-related decline in natural killer cell cytotoxicity.AgingCell. 2012 Oct;11(5):751-9.
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