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衰老对免疫细胞的影响

丁香园 干细胞者说 2024-01-10

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干细胞者说

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正文

衰老的一个重要标记就是再生能力减弱,免疫细胞也不能免于这种自然规律。

来源丨丁香园



衰老的一个重要标记就是再生能力减弱,免疫细胞也不能免于这种自然规律。人体免疫系统抵抗感染的能力随着年龄的增长显著衰退。年龄越大,不仅更易受到新的威胁,而且没有足够的能力去抵抗内源性的感染。免疫系统的衰老不是一个单纯的随机过程,不同的免疫细胞所受影响是来自于不同的路径。

那么,我们今天就来讲一下,衰老对免疫细胞的影响。


1

衰老对 T 细胞的影响

衰老导致胸腺萎缩

胸腺是我们的中枢免疫器官,同时也是我们T细胞分化成熟的场所。胸腺上皮产生的的胸腺素(TM)、胸腺体液因子(TMF)、血清胸腺因子(FTS)、胸腺生成素(TP)可诱导T淋巴细胞的分化成熟,增强细胞免疫反应,调节机体免疫平衡。随着年龄的增长,神经内分泌变化及胸腺的微环境改变,会加速胸腺退化,胸腺细胞大量减少,皮髓质比例下降,小淋巴细胞凋亡,以此为先导从中枢到外周免疫系统逐步衰老。



衰老相关的T细胞种类的变化

机体衰老时胸腺萎缩,T细胞发育、分化、成熟出现障碍,表现为胸腺向外周输出初始T细胞数目减少。同时初始T细胞体内的自我平衡调节机制出现紊乱,主要表现为胸腺输出CD8+初始T细胞减少,外周初始T细胞高度代偿性繁殖以保持T细胞的稳态。此时遇到抗原刺激,外周的初始T细胞就会活化成为记忆T细胞,并在体内长期存在,因此衰老时记忆T细胞是增多的。


衰老相关的T细胞功能的变化

T细胞的表面分子是T细胞与其他细胞和分子间相互识别和作用的物质基础。T细胞衰老的一个重要特征是效应T细胞表面协同刺激分子表达的改变,如表达在CD4 + 和CD8 + T 细胞上的重要协同刺激分子CD28表达减少。mCD28 在CD4+ T和CD8 + T 细胞上的表达呈增龄性减少,CD4 +T细胞由于CD28 减少,伴随CD40L 的缺失。CD28不能与抗原提呈细胞( APC) 表面的B7 分子结合,为T 细胞活化提供重要的第二信号,同时也不能刺激IL-2,TNF-α,I NF-γ等多种细胞因子产生,导致不能活化T细胞,使免疫功能受损。此外,年龄对CD137、CD40L、CTLA-4、PD-1、Fas等表面分子也有不同程度的影响,都会导致T细胞的功能受损。



2

衰老对 NK 细胞的影响

衰老对NK细胞数量的影响

截止到目前,只有很少的研究探讨了年龄对NK细胞表型及功能的影响。中老年人人群中,NK细胞数量呈现轻微增加的现象,这与我们之前探讨的T细胞随年龄增长数量明显减少相反,这是由于较成熟的CD56dim亚群频数增加引起。随着年龄的增长,NK细胞增殖能力下降,如未成熟的CD56bright细胞亚群在老年人中是显著减少的。CD56birghtNK细胞一方面是CD56dim亚群的祖细胞,另一方面还是效应细胞,可分泌细胞因子IFN-γ和TNF-α。NK细胞发育成熟的场所不局限于某一单一器官,其在骨髓、胸腺、淋巴结、肝脏、脾脏中均可发育成熟。因此,外周血中未成熟CD56bright NK细胞是否下降尚无法确认,也可能是由于其迁移至其他组织而造成。总之,在其他免疫器官中(如次级淋巴器官、肝和骨髓等)NK细胞亚群数量随年龄变化的规律,还需进一步的了解。


衰老可降低NK细胞功能

NK细胞在肿瘤抗原识别和病原免疫中发挥着至关重要的作用,有研究显示,癌症发生的风险与NK细胞介导的细胞毒性水平呈负相关。NK细胞表达一系列的活化性受体和抑制性受体,两类受体之间的平衡控制着NK细胞的细胞毒作用。虽然老年人群中NK细胞表面活化性受体NKp46(属于自然细胞毒受体之一)比例减少,但关键的细胞毒效应分子穿孔素却显著降低。由于穿孔素可引起靶细胞溶解,其表达含量降低使NK细胞功能受损,导致老年人群对疾病刺激呈现低反应性。


衰老可降低NK细胞的细胞因子分泌

NK细胞的另一个重要作用是分泌促炎性细胞因子和趋化因子,以促进Th1驱动的免疫应答。随着年龄的增长,NK细胞分泌IFN-γ、TNF、IL-2和IL-12,表达IL-2R的能力均有所下降。IFN-γ具有活化巨噬细胞,抗病毒,促进MHC分子表达和抗原提呈,诱导Th1细胞分化,抑制Th2细胞分化等多种功能。TNF在调节适应性免疫应答、杀伤靶细胞和诱导细胞凋亡等过程中发挥重要作用。体内IL-2含量下降,会造成自身反应性T细胞增殖,诱发自身免疫性疾病。




参考资料:

1.ManserAR ,et al.Age-related changes in natural killercell repertoires: impact on NK cell function and immune surveillance.CancerImmunol Immunother. 2016 Apr;65(4):417-26.

2.Hazeldine J,et al.Reducedrelease and binding of perforin at the immunological synapse underlies theage-related decline in natural killer cell cytotoxicity.AgingCell. 2012 Oct;11(5):751-9.



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